Și-a început cariera la Procuratura de Transport din Chișinău, apoi a lucrat ca director juridic al întreprinderii moldo-germane Air Moldova. Din 2002 până în 2015 a activat în calitate de avocat, perioadă în care a apărat și interesele companiei germane Unistar, dar și pe cele ale oamenilor de afaceri Viorel și Victor Țopa, condamnați de justiția din Republica Moldova pentru șantaj, delapidare, spălare de bani și falsificare de documente.

Din 2015 a condus Platforma civică „Demnitate și Adevăr”, transformată ulterior în partid politic. În 2016 și-a înaintat candidatura la funcția de președinte al Republicii Moldova, ca apoi să renunțe în favoarea Maiei Sandu, lidera Partidului Acțiune și Solidaritate (PAS).

În 2018 a câștigat alegerile pentru funcția de primar general al mun. Chișinău în fața socialistului Ion Ceban, însă instanța de judecată nu a validat rezultatele scrutinului, după ce a constatat că un filmuleț video postat de Năstase pe Facebook în ziua alegerilor a fost în măsură să influențeze opțiunea alegătorilor.

La scrutinul parlamentar din februarie 2019 candidează din partea Blocului electoral ACUM, format din Platforma DA și PAS, pe Circumscripția nr. 33 - mun. Chișinău, pe care o și câștigă. Ajuns în legislativ, câteva luni mai târziu renunță la fotoliul de deputat în favoarea celui de viceprim-ministru și ministru al Afacerilor Interne în cadrul Guvernului condus de Maia Sandu. Investirea executivului a fost posibilă după ce Blocul ACUM a făcut alianță cu socialiștii. Însă la 12 noiembrie 2019, pe fundalul unor disensiuni create de un proiect de lege privind modificarea legii procuraturii, deputații socialiști și democrați au acordat vot de neîncredere Guvernului Sandu.

Între timp, la alegerile locale generale din octombrie 2019, Năstase a candidat din nou la șefia Primăriei mun. Chișinău și a acces în turul doi alături de vechiul rival politic - socialistul Ion Ceban. De această dată, însă, Năstase a pierdut în fața lui Ceban cu 47.61%.Prin urmare, se mulțumește cu funcția de consilier municipal la Primăria Chișinău.

La alegerile prezidențiale din toamna lui 2020, Andrei Năstase este candidatul desemnat de Platforma Demnitate și Adevăr la funcția de președinte al Republicii Moldova, obținând în primul tur de scrutin 3,26% din voturi.

La alegerile parlamentare din iulie 2021, a fost cap de listă, dar Platforma Demnitate și Adevăr a obţinut doar 34.184 de voturi, sau 2,3% din total şi nu a intrat în Parlament. La finele anului 2021 se retrage din conducerea Platformei DA, iar în 2022 şi din partid, ca urmare a unor acuzaţii că a votat în Consiliul Municipal Chişinău privatizarea unor imobile.

Andrei Năstase participă la alegerile prezidențiale din 20 octombrie 2024 în calitate de candidat independent.