Și-a început cariera în calitate de consultată la Judecătoria Supremă, încă în perioada sovietică. Mai târziu este numită judecătoare la Judecătoria Chișinău, iar în 2004 - la Curtea de Apel, unde a activat până în iulie 2017, când a fost eliberată din funcție.

În 2008, pe timpul guvernării comuniste, a fost surprinsă de o echipă a Pro TV în timp ce discuta în biroul său de serviciu cu Eduard Muşuc, pe atunci președinte al Consiliului Municipal Chișinău. Manole îl sfătuia pe Mușuc cum să se comporte într-un proces ca să câștige cazul. Ulterior, Consiliul Superior al Magistraturii (CSM) a stabilit că magistrata se face vinovată de încălcarea Codului de Etică al Judecătorului și i-a aplicat cea mai ușoară pedeapsă posibilă - avertisment.

În februarie 2015, Comisia Națională de Integritate (CNI) a constatat că magistrata nu a declarat cota-parte deținută de soțul său în două companii, veniturile din vânzarea a două automobile, un garaj și câteva conturi bancare. Magistrata a explicat atunci că nu și-a declarat toată averea dintr-o eroare.

La 14 aprilie 2016, fiind judecătoare la Apel, anulează o decizie a Comisiei Electorale Centrale (CEC) din martie 2016 și obligă instituția să organizeze, la propunerea Platformei „Demnitate şi Adevăr” (Platforma DA), un referendum republican privind alegerea președintelui țării de către popor. O săptămână mai târziu, Curtea Supremă de Justiție anulează hotărârea emisă de Manole și menține decizia CEC. În rezultat, procurorii intentează o cauză penală pe numele ei, incriminându-i că a „pronunțat cu bună-ştiinţă” o hotărâre contrară legii. Ulterior, în cazul Manole intervine și CSM care, la 4 iulie 2017, hotărăște că magistrata este incompatibilă cu funcția de judecător. În aceeași lună, președintele Igor Dodon semnează decretul de demitere din funcție a judecătoarei Domnica Manole.

La alegerile parlamentare din februarie 2019, Manole candidează din partea Blocului electoral ACUM (format din Platforma DA și Partidul Acțiune și Solidaritate) în Circumscripția nr. 40 - orașul Cimișlia, însă pierde în favoarea candidatului democrat, Dumitru Diacov. Pe lista națională a blocului ACUM s-a aflat pe poziția 29 și nu a acces în Parlament. Dar în august 2019, după ce Blocul ACUM face alianță cu socialiștii și preiau guvernarea, Manole este votată de majoritatea parlamentară în funcția de judecătoarea la Curtea Constituțională (CC). Între timp și procurorii au anunțat că renunță la învinuirea Domnicăi Manole și că încetează cauza penală deschisă pe numele ei ca urmare a hotărârii din 2016 privind obligarea CEC de a organiza un referendum republican, la propunerea Platformei DA.

În aprilie 2020, Domnica Manole a fost aleasă în calitate de preşedintă a Curţii Constituționale pe un termen de 3 ani. Se întâmplă după ce fostul președinte, socialistul Vladimir Țurcan, a fost destituit din funcție ca urmare a exprimării votului de neîncredere dat de judecătorii CC.