Свою трудовую деятельность начала консультантом в Верховном суде еще в советское время. Позже была назначена судьей в Кишиневском районном суде, а в 2004 году перешла в Апелляционную палату, где проработала до июля 2017 года, когда ее отстранили от должности.

В 2008 году, во времена правления коммунистов съемочная группа ProTV засняла разговор Маноле с председателем Муниципального совета Кишинева Эдуардом Мушуком. Маноле советовала Мушуку как вести себя в суде чтобы выиграть одно дело. Впоследствии Высший совет магистратуры (ВСМ) установил, что судья виновна в нарушении Кодекса этики судьи, и применил к ней самое легкое из возможных наказаний — предупреждение.

В феврале 2015 года Национальная комиссия по неподкупности (НКН) установила, что судья не задекларировала долю своего мужа в двух компаниях, доходы от продажи двух автомобилей, гараж и несколько банковских счетов. Маноле объяснила, что не задекларировала все свое имущество по ошибке.

Работая в АП, Маноле приняла решение об отзыве лицензии оппозиционного телеканала NIT, находившегося под контролем Партии коммунистов. Она неоднократно говорила, что не жалеет о принятом решении и считает его законным.

14 апреля 2016 года, будучи судьей Апелляционной палаты, Маноле отменила принятое в марте решение Центральной избирательной комиссии и обязала ведомство организовать по предложению платформы «Достоинство и правда» (платформа DA) республиканский референдум о всенародных выборах президента страны. Неделю спустя Высшая судебная палата отменила решение, вынесенное Маноле, и поддержала решение ЦИК. После этого прокуратура возбудила против Маноле уголовное дело, обвинив ее в «сознательном» принятии незаконного решения. Позже в дело Маноле вмешался Высший совет магистратуры, который 4 июля 2017 года снял судью с должности.

В том же месяце президент Игорь Додон подписал указ об увольнении судьи Домники Маноле.

На парламентских выборах в феврале 2019 года Маноле выдвигается кандидатом от избирательного блока ACUM (Платформа DA и Партия действие и солидарность) по избирательному округу №. 40 — город Чимишлия, однако проигрывает кандидату от демократов Думитру Дьякову. В национальном списке блока ACUM Маноле занимала 29 место и не прошла в парламент. Но в августе 2019 года, после того, как ACUM заключил союз с социалистами и установил контроль над правительством, парламентское большинство проголосовало за назначение Маноле на должность судьи Конституционного суда. Тем временем, прокуратура заявила, что отказывается от обвинений судье Маноле и закрывает уголовное дело, заведенное против нее после ее решения в отношении ЦИК.

В апреле 2020 года Домника Маноле была избрана председателем Конституционного суда сроком на 3 года. Это произошло после того как социалист Владимир Цуркан ушел с должности главы КС после выражения ему вотума недоверия магистратов Конституционного суда.