Și-a început cariera ocupând funcția de supervizor în cadrul Aeroportului Internațional Chișinău, iar ulterior a lucrat în calitate de inginer principal la Combinatul de alimentație al Întreprinderii de Stat „Calea Ferată din Moldova”. În 2004, Usatîi s-a stabilit la Moscova, Federația Rusă. Un an mai târziu a devenit directorul companiei „ВПТ-НН” OOO din orașul Nijnii Novgorod. Din anul 1995, firma colaborează cu Întreprinderea de Stat „Căile Ferate ale Rusiei”, livrându-i utilaje, reparând vagoane și linii de cale ferată.

În 2012, Usatîi a finanţat o deplasare de lux a premierului Republicii Moldova de atunci, Vlad Filat, în orașul german München, pentru a vedea live finala Champions League. Potrivit unei investigații RISE, Renato Usatîi a arendat un avion privat, a cumpărat trei locuri în tribuna VIP (pentru el, Filat și fiul acestuia), precum și a închiriat pentru politician o cameră într-un hotel de lux.

În 2013, Usatîi a declarat că Alexandru Jizdan și Alexandru Pînzari, ambii colaboratori de poliție, îi furnizau contra plată informații operative și administrative. Ulterior, și Jizdan, și Pînzari au avansat în carieră, ajungând în funcții de conducere în structurile Ministerului de Interne.

În cadrul alegerilor parlamentare din 2014, Usatîi a candidat pe listele Partidului „Patria-Rodina”. Cu o zi înainte de scrutin, la cererea Comisiei Electorale Centrale, instanțele de judecată au exclus formațiunea din cursă, pentru utilizarea mijloacelor financiare de peste hotare în scopuri electorale. Un an mai târziu, Renato Usatîi a candidat pentru fotoliul de primar de Bălți - al doilea oraș ca mărime din Republica Moldova, și a câștigat din primul tur cu peste 70% din voturi.

În 2016, pe numele politicianului a fost deschis un dosar penal pentru fraudă și tentativă de asasinat a bancherului rus Gherman Gorbunțov. În opinia lui Gorbunțov, anume Usatîi ar fi unul dintre cei care au comandat omorul său, în timp ce killerul Vitalii Proca, reținut între timp de autoritățile române pentru o altă tentativă de asasinat la comandă, a declarat pentru Jurnal TV că, de fapt, oligarhul Vladimir Plahotniuc ar fi fost comanditarul. (La acel moment, Plahotniuc era președintele Partidului Democrat, formațiunea aflată la guvernare.) Fiind vânat de procurori, Renato Usatîi s-a refugiat la Moscova, respectiv, autoritățile de la Chișinău l-au anunțat în căutare internațională.

A revenit în Republica Moldova abia după ce, în iunie 2019, democrații au pierdut puterea, iar liderul lor, Vladimir Plahotniuc, a fugit peste hotare. În toamna aceluiași an, Renato Usatîi a candidat din nou pentru funcția de primar de Bălți și, la fel ca în 2015, a câștigat detașat din primul tur.

În 2020, Usatîi a fost anunțat în căutare internațională de către autoritățile Federației Ruse. Politicianul este acuzat într-un dosar în care figurează alături de Vladimir Plahotniuc și Veaceslav Platon. Schema e cunoscută sub denumirea de „Laundromatul rusesc”, când în perioada 2010-2014, 22 de miliarde de dolari proveniți din Federația Rusă au fost spălați prin intermediul sistemului judiciar şi cel bancar al Republicii Moldova.

La alegerile prezidențiale din 1 noiembrie 2020, a fost înregistrat primul în lista concurenților la Comisia Electorală Centrală, obținând în primul tur de scrutin 16,9% din voturi, clasându-se pe poziția a treia.

Nu a avut noroc nici l-a scrutinul din vara lui 2021. La alegerile parlamentare, Usatîi a candidat împreună cu Blocul Electoral „Renato Usatîi”, însă a reușit să obțină doar 4,10% din voturi, fapt care nu i-a asigurat un loc în Parlament. Atunci, Usatîi, deranjat de rezultat, și-a dat demisia din funcția de primar al orașului Bălți. La următoarele alegeri locale din 2023 nu candidează pentru fotoliul de primar, însă se alege cu un mandat în Consiliul municipal Bălți, din care își dă ulterior demisia.

Candidează din nou la funcția de președinte, fiind și cel mai bogat candidat. A indicat în declarația sa de avere o donație în valoare de două milioane de euro. Spune că banii sunt de la un prieten care a decedat, însă a evitat să-i dezvăluie identitatea. „Omul pleca [din viață] și a chemat un prieten de-al meu, că eu erau foarte departe la acel moment. Și zice: „pentru 2007-2008”. O singură propoziție a transmis: „cum a procedat el cu mine”. Și îmi lasă niște bani”.

La prezindențiale s-a poziționat pe locul trei, obținând 13,79 la sută din voturi.
În 2024, în an electoral, Usatîi a cheltuit circa 4,4 milioane de lei pentru acte de caritate: făcut donații în numerar, a instalat echipamente sportive și a organizat concerte.

În 2025 candidează pentru a treia oară să ajungă în Parlament și reușește. Partidul său obține șase mandate, dintre care unul îi revine lui Usatîi

Deține în proprietate șase case, un garaj și trei alte imobile cu o valoare totală de circa 14 milioane de ruble rusești. Mai are în proprietate sau folosință 18 terenuri cu o valoare totală de peste 40 milioane de ruble și circa 3.800 de lei moldovenești. Deține și ceasuri de lux în valoare de 250 mii de euro.